Endometriosi e Genetica: l’endometriosi è ereditaria?

L’endometriosi è ereditaria? La teoria che l’endometriosi abbia cause genetiche è recente. Del resto, sono recenti anche i migliori progressi della ricerca genetica.

Il Progetto Genoma Umano, durato 13 anni e concluso nel 2003, ha costruito un DNA modello. A questo viene confrontato il DNA della persona. Le differenze (varianti genetiche) sono ritenute responsabili della componente ereditaria delle malattie. Se le varianti genetiche dell’endometriosi fossero individuate, si potrebbe trattare la malattia in maniera personalizzata. Anche prevederla prima che si manifesti, quindi tardarne gli effetti. Ma l’obiettivo è ancora lontano.

L’endometriosi è così misteriosa, che non si sa nemmeno da dove partire con la ricerca. Che cromosomi, quali geni esaminare? Alla cieca si confrontano interi genomi di donne con endometriosi (nella stessa famiglia o nella popolazione), sperando che emergano varianti genetiche significative.

Ne risulta una mole mostruosa di dati, che le tecnologie moderne sono in grado di produrre, ma che il ricercatore paradossalmente non sa come interpretare.

L’endometriosi è una malattia complessa causata da una combinazione di fattori multipli, genetici e ambientali. Ciò significa che le varianti genetiche ereditarie associate all’endometriosi rappresentano solo una parte del rischio di ammalarsi. Tali varianti conferiscono suscettibilità genetica per sviluppare la malattia, ma i fattori ambientali e lo stile di vita giocano anch’essi un ruolo importante, sia mediante interazione coi fattori genetici, sia indipendentemente.

Tuttavia, stime di aggregazione familiare della malattia sono rese difficili dal fatto che l’endometriosi è diagnosticata in modo affidabile solo tramite laparoscopia. La possibilità di ricevere una diagnosi di endometriosi può essere influenzata dall’avere un membro della famiglia a cui è già stata diagnosticata la malattia; è difficile ottenere una stima di rischio basata sulla popolazione.

Studi su gemelle, mostrano una concordanza più alta in gemelle monozigote rispetto a gemelle dizigote. Lo studio più ampio effettuato su gemelle, basato su 3096 gemelle australiane, stima la componente ereditaria dell’endometriosi al 51%.

Oltre che negli umani, l’aggregazione familiare dell’endometriosi risulta in primati che sviluppano l’endometriosi spontaneamente, come il macaco rhesus.

I meccanismi biologici all’origine dell’endometriosi rimangono ad oggi scarsamente compresi. Un approccio fondamentale per svelare tali meccanismi e le cause dell’endometriosi consiste nell’identificare e comprendere le funzioni delle varianti genetiche responsabili della componente ereditaria della malattia.Gli approcci per individuare varianti genetiche di rischio per endometriosi si dividono in metodi basati sull’ipotesi e metodi non basati sull’ipotesi.

I metodi basati sull’ipotesi si fondano su una comprensione biologica preliminare della malattia tramite selezione di regioni e geni funzionalmente rilevanti da testare, mentre i metodi non basati sull’ipotesi targetizzano l’intero genoma, senza preselezionare alcuna regione o gene specifico.

Gli studi basati sull’ipotesi su geni candidati sono il tipo di studio più comune nella ricerca di fattori genetici alla base di malattie complesse. Tali studi possono essere biologdometriosi e ici o posizionali.

Gli studi biologici si basano su una preselezione di geni che si ipotizza abbiano una funzione rilevante per la malattia. Si testano quindi le varianti di tali geni per individuare un’associazione al rischio di ammalarsi. Tali studi biologici partono da un meccanismo biologico noto, sono quindi intrinsecamente limitati per una malattia come l’endometriosi, la cui eziologia non è ancora stata compresa.

Sono stati pubblicati studi su geni candidati nel 2008 e nel 2012

Una ricerca sistematica di PubMed (2012-2013) ha fruttato altri 12 studi relativi a test su 31 varianti in 14 geni candidati, ma tali studi non hanno fornito risultati replicabili. Affinché un’associazione individuata sia credibile, il risultato deve essere replicato in uno studio indipendente su individui della stessa popolazione etnica.

Ora sono chiare le ragioni per cui tali studi biologici sono falliti:

• poiché non sono ancora stati compresi i meccanismi biologici all’origine della malattia, l’ipotesi testata può non essere vera;
• vengono testate solo alcune varianti selezionate del gene candidato;
• vengono testati solo alcuni geni potenzialmente coinvolti;
• i casi e i controlli analizzati non sono ben definiti, o le loro definizioni variano: ciò riduce la possibilità di individuare o replicare associazioni;
• l’entità della campionatura è spesso insufficiente per individuare varianti genetiche per tratti complessi.

Negli studi posizionali, i geni e le varianti sono selezionati in base a un’evidenza preliminare della probabile locazione genomica della variante di rischio della malattia, partendo da studi non basati sull’ipotesi relativi all’intero genoma (descritti più avanti) combinati a una plausibilità biologica.

Questo tipo di “filtraggio” posizionale a priori ha una probabilità più alta di individuare geni che ospitano varianti di rischio, benché -a seconda dell’estensione e della conoscenza della regione- il numero di geni biologicamente interessanti può essere ancora alto.

Pochi studi di questo tipo sono stati fatti sull’endometriosi

Esistono due tipi di studi non basati sull’ipotesi: gli studi di linkage su base familiare e gli studi di associazione sull’intero genoma (GWAS). Sono approcci fondamentalmente diversi, ma complementari, per individuare varianti genetiche di rischio sull’intero spettro di frequenze alleliche.

Gli studi di linkage mirano a individuare varianti genetiche che sono rare nella popolazione generale, ma responsabili per l’aggregazione della malattia in una famiglia, mentre gli studi di associazione mirano a individuare varianti genetiche di rischio comuni nella popolazione generale.

Gli studi di linkage sono fatti sulla famiglia o pedigree: utilizzano l’informazione sull’aggregazione della malattia insieme a eventi di ricombinazione cromosomica, per individuare regioni cromosomiche più comunemente condivise fra persone della famiglia colpite dalla malattia, rispetto a quanto previsto dalle leggi di Mendel sull’ereditarietà.

Tali studi hanno avuto grande successo nell’individuare varianti di alto rischio in malattie monogeniche come la fibrosi cistica o la còrea di Huntington.

In una malattia complessa, tuttavia, data l’eterogeneità della causalità genetica, l’evidenza di linkage tende a indicare regioni genomiche veramente ampie che tipicamente si estendono tra 10 e 50 Mb, le quali contengono centinaia di geni.

Al contrario gli studi di associazione possono indicare con esattezza un segnale da 10 a 500 Kb a seconda della struttura di LD (Linkage Disequilibrium) locale.

Per condurre uno studio di linkage su una malattia complessa come l’endometriosi sono necessarie molte famiglie con casi multipli di donne colpite. Il più ampio studio di linkage sul genoma è stato fatto dallo IES su 1176 famiglie -di cui 931 australiane e 245 inglesi- con almeno 2 membri (soprattutto sorelle gemelle) con endometriosi diagnosticata chirurgicamente.

Questo studio ha individuato una regione di linkage significativo nel cromosoma 10q26 e un’altra regione di linkage suggestivo nel cromosoma 20p13.

In uno studio successivo dello IES su un set di 248 famiglie con tre o più membri affetti, una regione di linkage aggiuntiva è stata individuata nel cromosoma 7p13–15.

Per monitorare queste regioni di linkage e individuare varianti genetiche, sono seguiti studi di mapping.

Il primo studio ha ampiamente genotipizzato la regione di linkage sul cromosoma 10q26 utilizzando 11.984 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP),in 1144 casi familiari e 1190 controlli.

La ricerca scientifica, oggi è l’unica opzione per poter venire a capo di questo complesso problema che affligge milioni di giovani donne.